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免疫治療不得不面對的難題:接受單藥免疫治療的患者出現超進展

文丨病友分享

自2014年以來,以PD-1/PD-L1單抗為代表的免疫檢查點抑制劑逐漸進入大眾的視野,這種抗擊腫瘤的新型武器憑借著與傳統放化療截然不同的理念,通過激活自身免疫系統對抗癌癥,給癌癥治療帶來了新的希望。

多項研究表明,PD-1/PD-L1單抗單藥治療或者聯合治療可以提高腫瘤患者的無進展生存期,甚至部分患者可以獲得長期緩解。

但是隨著研究加深,有一個問題不得不引起重視——部分患者在接受PD-1/PD-L1免疫治療后,非但沒有獲益,反而加快了病情的進展,這種情況讓很多患者和家屬對用藥產生了疑惑,這究竟是怎么一回事呢?

經免疫治療后病灶體積不減反增,病灶進展較治療前發展更快,在治療后第一次評估時腫瘤生長速度的變化與治療開始前的基線CT掃描相比超過50%,并且預后不佳,這種現象被醫學界稱為超進展(以下簡稱HPD)

這究竟是怎么回事呢,就由小編給您詳細介紹一下。

接受單藥免疫治療的患者出現超進展

2018年9月,一項發表在JAMA Oncology的免疫超進展的回顧性研究,納入了2011年-2017年406名接受免疫治療(包括nivolumab、pembrolizumab、 atezolizumab和 durvalumab)和單藥化療(包括紫衫烷類、培美曲塞、長春瑞濱和吉西他濱)的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者,探究了HPD是否與接受PD-1/PD-L1治療有關。

研究者計算治療前和治療后的腫瘤生長率(TGR),TGR結果為每月腫瘤體積增長百分比(排除新增病灶和不可測量病灶),并將兩者之間的差值定義為ΔTGR,把第一次評估的ΔTGR超過50%定義為HPD。

接下來小編帶大家一起看下研究結果:

這406名接受PD-1/PD-L1治療的NSCLC患者中,63.8%為男性,46.3%的患者(188名)年齡在65歲及以上,92.9%的(377名)患者在二線治療或以后的治療中接受了PD-1抑制劑單藥治療。

在研究隊列當中,PD-1/PD-L1治療組HPD率為13.8%(56/406),而對照單藥化療組HPD率5%(3/59),化療組HPD率僅為免疫治療組的1/3。

研究者通過下面的案例形象地展示了什么是HPD,一名基因檢測診斷為HER2陽性的50歲IV期肺腺癌男性患者,在接受PD-L1治療前和基線后約3周進行了CT檢查,存在肝臟、肺臟和骨轉移(圖示A和B),在PD-L1兩次給藥后再次進行CT檢查,結果顯示癌癥未被控制住,反而發生了廣發的肺臟、肝臟及腹膜轉移(圖示C)。箭頭顯示免疫檢查點抑制劑治療前后轉移情況。

研究者對患者進行隨訪時發現:在接受PD-1/PD-L1單抗治療開始后6周經歷HPD的患者,他們的總生存期(OS)非常低,僅為3.4個月,而沒有HPD的患者在免疫治療下進展,總體生存期(OS)為6.2個月。

另外,研究者經過評估發現,在接受PD-1/PD-L1單抗治療前有兩個以上轉移灶的患者(62.5%)發生HPD的幾率明顯高于轉移灶

前期研究回顧分析

研究者發現,在之前接受PD-1/PD-L1治療的131名患者的研究中表明免疫系統導致的HPD與基線腫瘤負荷(腫瘤數量、大小、病灶總數)、腫瘤組織學類型、既往治療線數、預后評分、PD-L1表達水平無相關性,與高齡密切相關,大于65歲患者HPD發生率為19%,而低于65歲患者HPD發生率僅為5%。

而對復發/轉移性頭頸癌患者進行的一項回顧性分析結果表明:HPD與診斷時的T分期(腫瘤原發灶的情況)、M分期(發生遠處轉移情況,尤其是血道轉移)或腫瘤負荷無關;與局部復發轉移有關,在頭頸部鱗癌患者中,局部復發轉移的患者發生“超進展”的比例顯著高于未發生復發轉移的患者。

同時,研究者分析了Chechmate-057三期臨床試驗,HPD的存在合理解釋了用藥初期nivolumab患者進展超過紫杉醇組,也進一步證實了HPD導致的早期死亡主要發生在治療的前2個月。

接受過靶向治療會不會導致超進展的發生?

那么,接受免疫治療前應用過靶向藥物會不會導致超進展的發生呢?

別著急,我們接著往下看!

之前曾有研究報道過155位腫瘤患者經免疫藥物治療后,治療失敗時間(TTF)

此外,本次研究認為HPD的發生與先前接受過RAF、ALK和EGFR抑制劑治療后再采用免疫治療是沒有關聯的,最大程度降低了關聯治療的風險。

雖然此次回顧性研究樣本量較大,但是發生HPD的患者數量有限,研究者尚無法對發生HPD患者的基因檢測、免疫學分析等進行更深入的研究,在未來我們期待更多的前瞻性研究對HPD機制進行詳細研究,從而避免HPD發生。

其實,無論是傳統放化療和靶向治療,都存在出現HPD的可能性,但是其發生率遠不及免疫治療,HPD的發生對患者意味著疾病更快的進展和更短的生存期,因此,在臨床免疫用藥中(尤其是在免疫治療開始前6-8周)需要密切關注患者情況(>65歲人群需格外注意),對于醫生來說,一旦出現HPD癥狀,要及時考慮將治療方案由免疫治療轉為其他有效的治療方案,避免一部分“冤枉”的患者成為免疫治療的“陪跑者”。對于患者而言,出現HPD癥狀要及時和醫生溝通,以免耽誤時機。

對于醫生來說,我們不應該因為HPD的發生放棄PD-1/PD-L1的臨床實踐,而是需要加倍的努力,加快解決PD-1/PD-L1治療在臨床應用中碰到的問題。對于患者而言,萬一不幸遇到“超進展”的現象,只要您聽從醫生的建議,采取正確、規范的治療方案,是可以挽救局勢,柳暗花明的。

參考文獻:

1.Roberto F, Laura M, Matthieu T,etal.Hyperprogressive disease in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with PD1/PD-L1 inhibitors or with single-agent chemotherapy. JAMA Oncol. 2018; 4(11):1543-1552.

2.Champiat S, Dercle L, Ammari S, et al. Hyperprogressive disease is a new pattern of progression in cancer patients treated by anti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res,2017;23(8):1920-1928.

3.Sa?da-Bouzid E, DefaucheuxC,Karabajakian A, et al. Hyperprogression during anti-PD-1/PD-L1 therapy in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Ann Oncol.2017;28(7):1605-1611.

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5.Kato S, Goodman A, Walavalkar V, BarkauskasDA, Sharabi A, Kurzrock R. Hyperprogressorsafterimmunotherapy: analysis of genomic alterationsassociated with accelerated growth rate. ClinCancer Res. 2017;23(15):4242-4250.

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